Reumatologia, vasculiti, due farmaci sostituiscono l’uso di steroidi evitandone i pesanti effetti collaterali

Due farmaci capaci di sostituire la terapia con steroidi (cortisone) nel trattamento della vasculite dei piccoli e dei grandi vasi e quindi in grado di evitarne gli importanti effetti collaterali, che possono andare dalle infezioni alle fratture vertebrali, al diabete, all’ipertensione. I farmaci di cui parliamo sono Avacopan e Tocilizumab ovvero terapie di tipo biologico, che si distinguono dai farmaci di sintesi chimica perchè ottenuti a partire da materiale biologico. La scoperta viene dalle Reumatologie di Modena e Reggio Emilia che, sotto la guida del professor Carlo Salvarani, ne hanno ideato e organizzato gli studi in collaborazione con i principali centri internazionali di Reumatologia e Immunologia: Harvard Medical School, Addenbrooke’s Hospital in Cambridge, University of Dresden, University of Leuven, University of Groningen, University of Barcelona, Southend University London, Hospital for Special Surgery New York, University of Pennsylvania.

Come viene spiegato in un paio di articoli appena pubblicati sulle due più prestigiose riviste di Medicina Interna e di Reumatologia, rispettivamente New England Journal of Medicine e Lancet Rheumatology, si tratta di studi destinati a modificare la pratica medica corrente e a cercare di risolvere il lato "oscuro" della terapia steroidea. “Lo steroide è il più potente antinfiammatorio a disposizione del clinico per la terapia delle malattie immuno-infiammatorie (vedi anche terapia del Covid-19) – riferisce Salvarani, professore ordinario dell’Università di Modena e Reggio Emilia - tuttavia il loro utilizzo prolungato presenta effetti collaterali importanti. Per la prima volta un farmaco si è dimostrato in grado di sostituire lo steroide in due patologie reumatologiche con risposta iper-infiammatoria, vale a dire la vasculite dei piccoli vasi e quella dei grandi vasi. L’introduzione di Avacopan e Tocilizumab nell’armamentario terapeutico, pertanto, apre ad una nuova era nel trattamento delle malattie infiammatorie sistemiche, in quanto il risparmio di steroide o la sua sostituzione con farmaci ugualmente efficaci o più efficaci e meno tossici rappresenta il raggiungimento di un obiettivo perseguito da molto tempo nella clinica.”.

Lo studio ADVOCATE su Avacopan per le vasculiti ANCA-associate

Lo studio del Gruppo Internazionale ADVOCATE, recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine, tratta del farmaco Avacopan.  Tale farmaco, somministrato per via orale, è il primo esponente della classe degli inibitori del recettore (bersaglio) della proteina del complemento C5a. Il fattore C5a è implicato in maniera importante nella patogenesi delle vasculiti associate agli anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (ANCA), in quanto è in grado di amplificare l’infiammazione indotta da tali anticorpi e il danno vascolare alla base della malattia.  In questo studio, Avacopan è stato per la prima volta utilizzato nel trattamento delle vasculiti ANCA-associate, un gruppo di vasculiti dei vasi di piccolo calibro che, se non riconosciute precocemente e non trattate adeguatamente con farmaci immunodepressori o biologici (Ciclofosfamide o Rituximab), associati a steroidi, danno interessamenti d’organo maggiori (polmone, rene, cervello, intestino e così via) spesso mortali.

“Somministrato al posto del prednisone (tipo di steroide) – spiega il prof. Salvarani -, nelle vasculiti ANCA-associate questo farmaco dimostra la stessa efficacia del prednisone nella remissione a 26 settimane e un’efficacia addirittura superiore nella remissione a 52 settimane. Oltre ciò, nei pazienti trattati con prednisone il numero degli eventi avversi gravi era del 33% in più rispetto a quelli trattati con Avacopan e, in questi ultimi, il numero di gravi infezioni opportunistiche (infezioni da microrganismi in soggetti caratterizzati da un sistema immunitario compromesso) era quasi la metà (su una media di 1/5 dei pazienti)”.

Per questo studio, coordinato dall’Addenbrooke’s Hospital di Cambridge e dalla University of Pennsylvania, le Reumatologie di Modena e Reggio Emilia hanno contribuito all’organizzazione e fornito un importante contributo di casistica.

Lo studio su Tocilizumab per l’arterite a cellule giganti

Lo studio sul Tocilizumab per il trattamento dell’arterite a cellule giganti, pubblicato su Lancet Rheumatology, ha mostrato l’efficacia a lungo termine di questo farmaco in grado di bloccare una citochina infiammatoria (interleuchina-6 o IL-6) che gioca un ruolo determinante nell’infiammazione nella vasculite dei grandi vasi (infiammazione dell’aorta e dei suoi rami principali). Se non riconosciuta precocemente e non trattata con steroidi, l’arterite a cellule giganti può portare cecità e, nel lungo termine, aneurismi infiammatori dell’aorta ascendente o stenosi/ostruzione delle grandi arterie.

“Un anno di terapia con Tocilizumab - puntualizza il prof. Salvarani - determina nel 42% dei pazienti una remissione continuativa, senza trattamento nei due anni successivi alla sua sospensione. Se confrontiamo i pazienti trattati con Tocilizumab e quelli trattati con steroidi nel primo anno di terapia, emerge che i primi mostrano una necessità di corticosteroidi dimezzata rispetto ai secondi. Tale importante differenza persiste anche al termine del terzo anno nonostante la sospensione della terapia al termine del primo anno. Questo permette di risparmiare al paziente i possibili effetti collaterali che possono derivare dall’utilizzo dello steroide e che sono presenti in più dell’80% dei pazienti con arterite a cellule giganti: dalle fratture vertebrali al diabete scompensato, all’ipertensione, a infezioni, alla cataratta e così via”.

Lo studio è destinato a cambiare la pratica clinica corrente della terapia di tale vasculite ed è raccomandato dalle ultime linee guida della Società Europea di Reumatologia (EULAR), di cui il prof. Salvarani è stato uno degli autori.

Su questa vasculite le Unità di Reumatologia di Modena e Reggio Emilia vantano una competenza specifica dal momento che seguono oltre 300 pazienti provenienti da diverse regioni italiane. Anche per questo hanno partecipato all’ideazione, organizzazione ed esecuzione dello studio sopracitato e coordinato dalla Divisione di Reumatologia del Massachusetts General Hospital e dall’Harvard Medical School. Il prof. Salvarani è coautore dell’articolo.

Lo stesso studio dimostra anche che circa la metà dei pazienti, nonostante il trattamento con Tocilizumab, incontra recidive di malattia, motivo per cui si rende necessario disporre di nuovi farmaci efficaci per l’arterite a cellule giganti.  Le stesse Reumatologie sono coinvolte in altri due studi internazionali in corso sulla terapia dell’arterite a cellule giganti con due farmaci fortemente innovativi come Upadacitinib e Mavrilimumab.

“Tali importanti traguardi sono stati raggiunti grazie al contributo del personale medico, infermieristico e data managers delle Unità di Trials Clinici delle Reumatologie di Modena e Reggio Emilia coordinate dalle dottoresse Mariagrazia Catanoso e Federica Lumetti”, conclude il prof. Salvarani.

Commenti agli studi

Come riferisce Claudio Vagnini, Direttore dell’Azienda Ospedaliero – Universitaria di Modena, “ancora una volta la ricerca clinica e quella scientifica traggono la loro forza dall’integrazione delle due realtà, reggiana e modenese, e dalla collaborazione con l’Università. Non è un caso che insieme si raggiungano questi risultati così importanti a livello internazionale e di storia della clinica. La strada per la migliore cura e assistenza passa proprio dalla ricerca e da quella ripartiamo ogni volta”.

Cristina Marchesi, Direttore Generale dell’Ausl Irccs di Reggio Emilia, dichiara: “Un risultato importante nato da una collaborazione proficua: il confronto e la condivisione di competenze ed entusiasmi si traduce, come in questo caso esemplare, in ricadute fondamentali nell’evoluzione della pratica clinica e nella qualità di vita dei pazienti che curiamo”.

E come aggiunge il Rettore dell’Università di Modena e Reggio Emilia, Carlo Adolfo Porro, “i risultati di questi studi sono estremamente rilevanti sul piano clinico-terapeutico e confermano l’importanza della ricerca traslazionale, in grado di tradurre le scoperte della ricerca di base in applicazioni importanti per il trattamento dei pazienti. La grande competenza e il prestigio del prof. Salvarani e del suo gruppo, l’approccio multidisciplinare e il lavoro presso le due Aziende interessate di Modena e Reggio Emilia e in collaborazione con team di assoluto prestigio a livello internazionale, sono tutti elementi alla base di questi successi. Sono molto lieto che la realtà biomedica e sanitaria territoriale confermi il proprio ruolo di punta a livello internazionale”.

Storia degli steroidi

Il cortisone, il primo steroide identificato nonché il più importante farmaco antinfiammatorio, efficace in quasi tutte le malattie autoimmuni, è stato isolato per la prima volta nel 1935 dalla corteccia surrenale alla Mayo Clinic dal chimico statunitense Edward Kendall e chiamato inizialmente “Composto E”. Nel 1948 Philip Hench, clinico e reumatologo della Mayo Clinic, trattò per la prima volta una malattia autoimmune, l’artrite reumatoide, con il cortisone, somministrandolo a 14 pazienti. In pochi giorni tutti ebbero un consistente miglioramento del dolore e della rigidità articolare. L’introduzione del cortisone nelle malattie autoimmuni-infiammatorie valse a Kendall e Hench il premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia nel 1950.

Poiché tuttavia tutti i 14 pazienti presentarono una riacutizzazione dell’artrite alla sospensione del cortisone e, nel lungo termine, devastanti effetti collaterali da terapia steroidea prolungata, l’utilizzo di farmaci antinfiammatori da associare allo steroide per ridurne gli effetti collaterali è diventata una importante necessità. Tale necessità non è soddisfatta nella terapia a lungo termine di molte delle malattie autoimmuni-infiammatorie, incluse le vasculiti che sono malattie in cui l’infiammazione è localizzata nelle pareti dei vasi.