Così le infiammazioni in gravidanza minacciano il neurosviluppo, un marker può predire il rischio

(Adnkronos) - C'è un legame tra le infiammazioni in gravidanza e i disturbi del neurosviluppo: condizioni in crescita costante come l'autismo o l'Adhd, deficit dell'attenzione e iperattività. Una 'relazione pericolosa' che un team di scienziati Humanitas, in collaborazione con il Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr), l'Istituto italiano di tecnologia (Iit) e alcuni istituti di Canada e Germania, ha esplorato in uno studio pubblicato su 'Nature Communications'. Gli autori hanno descritto tutti i passaggi attraverso cui l'attivazione delle difese immunitarie di una mamma durante la gestazione, per esempio come risposta a un'infezione, devia su un binario sbagliato la maturazione dei circuiti cerebrali della prole. Il processo comincia da un aumento nell'organismo materno dell'interleuchina-6 (IL-6), molecola chiave della cascata infiammatoria, e finisce per alterare nei figli - con effetti evidenti già nella prima settimana di vita - l'attività elettrica dell'ippocampo, un'area del cervello cruciale per la memoria, l'apprendimento e l'orientamento. Seguendo passo dopo passo questa catena di eventi, i ricercatori hanno osservato che nei neuroni ippocampali bersagliati dall'IL-6 una proteina chiamata Kcc2 si attiva prematuramente, innescando i meccanismi che dirottano il neurosviluppo. Kcc2 potrebbe quindi funzionare da biomarcatore spia del rischio, regalando alla scienza nel futuro una finestra di tempo utile per mirare eventuali interventi. 

L'autore senior e corrispondente del lavoro è Davide Pozzi, professore associato presso il Dipartimento di Scienze biomediche di Humanitas University e responsabile dell'Unità di Neuroimmunologia dello sviluppo di Humanitas Research Hospital. Primo autore Genni Desiato, giovane ricercatrice dell'Istituto di neuroscienze del Cnr, in forze nella stessa unità Humanitas. Pozzi racconta con passione del progetto che sta portando avanti con tutta l'équipe. E sa come catturare l'attenzione anche quando parla a platee più abituate alle corsie d'ospedale che ai banconi di laboratorio, ultima quella del congresso di Capo d'Orlando 'Il futuro della medicina interna: tra complessità, nuove tecnologie, intelligenza artificiale ed umanizzazione' (8-10 ottobre), promosso da Antonino Mazzone, già direttore Uoc Medicina interna e Dipartimento Medico Asst Ovest Milanese. Il neuroscienziato mostra un video che si stampa nella mente: ci sono due scatole, ognuna con dentro un topolino al centro e due batuffoli ai lati, uno dei quali odora come la mamma del baby roditore; un topolino è nato da una madre sana, l'altro da una femmina esposta in gravidanza al virus dell'influenza così da attivarne le difese immunitarie con un aumento dei livelli di IL-6. Occhi chiusi, mossi dal solo olfatto, i due animali prendono strade opposte: il primo, come natura vuole, corre verso il profumo di mamma, mentre il secondo va dall'altra parte. Nel suo cervello è scattatato un 'clic' che non doveva, qualcosa nel suo neurosviluppo è andato storto. Desiato, Pozzi e colleghi hanno capito cos'è. 

Qualche premessa. Lo sviluppo cerebrale - spiegano gli scienziati - è un processo biologico complesso che dipende dal corretto coordinamento di diversi meccanismi, tra cui l'attività elettrica spontanea dei neuroni immaturi. Questa attività elettrica precoce contribuisce alla maturazione neuronale, alla formazione delle connessioni e all'organizzazione dei circuiti cerebrali. È noto che, durante la gravidanza, l'attivazione del sistema immunitario materno può innescare una risposta infiammatoria e incrementare la produzione di citochine, tra cui IL-6. E l'attivazione immunitaria materna è stata in precedenza associata a un maggior rischio di disturbi del neurosviluppo e psichiatrici nella prole. Le osservazioni empiriche non mancano e Pozzi cita esempi concreti: "La pandemia di influenza Spagnola scoppiata nel 1918 è stata associata a un aumento della schizofrenia; l'epidemia di rosolia negli Usa a metà anni '60 a un aumento dell'autismo; la pandemia di Covid del 2020 a score che suggeriscono un alterato neurosviluppo". Tutti elementi che sosterrebbero l'ipotesi di un'origine fetale di diverse malattie.  

Ma i meccanismi? I processi biologici e molecolari che collegano l'infiammazione in gravidanza ad alterazioni nello sviluppo cerebrale restavano misteriosi e il gruppo di Pozzi ha deciso di provare a svelarli. Gli scienziati si sono concentrati sulla prima settimana dopo la nascita, un periodo particolarmente delicato per la maturazione dei circuiti neuronali. Con i test sui topi hanno mostrato che, già durante la prima settimana di vita, livelli elevati di interleuchina-6 materna alterano l'attività elettrica dell'ippocampo e influenzano il comportamento della prole. "I neonati delle madri infettate in gravidanza - illustra Pozzi - mostrano cervelli iperconnessi, specie nella regione ippocampale, che si associano a un deficit di memoria spaziale": disfunzioni precoci, evidenti ancora prima che emergano fenotipi comportamentali più marcati nelle fasi successive dello sviluppo. Per comprendere il possibile meccanismo alla base di questa iperconnettività in zona ippocampo, i ricercatori hanno disegnato altri esperimenti. Hanno analizzato in particolare un processo detto transizione evolutiva della segnalazione Gabaergica, evento cruciale per la regolazione dell'attività neuronale durante lo sviluppo. Il Gaba (acido gamma-amminobutirrico) è infatti uno dei principali neurotrasmettitori che mediano la comunicazione tra i neuroni. Nelle prime fasi dello sviluppo, la sua attività eccitatoria è essenziale per sostenere la crescita e l'evoluzione neuronale, mentre man mano che il sistema nervoso matura i neuroni vanno incontro a cambiamenti biochimici e funzionali che trasformano la segnalazione Gabaergica da eccitatoria a inibitoria. Profilo che, di fatto, agisce come un freno all'attività neuronale. Questo switch evolutivo di Gaba dipende in larga misura dalla concentrazione di ioni cloro all'interno dei neuroni, e qualsiasi alterazione in questo passaggio aumenta significativamente la suscettibilità ai disturbi del neurosviluppo.  

Gli autori del nuovo studio hanno scoperto che livelli elevati di IL-6 nella madre inducono nei neuroni dell'ippocampo della prole una transizione prematura della segnalazione Gabaergica da eccitatoria a inibitoria: "Lo switch accelera - traduce Pozzi - quindi è come se i neuroni esposti all'infiammazione evolvano troppo in fretta, ritrovandosi 'patologicamente adulti' prima del tempo". Ma perché? Da cosa dipende questo 'effetto aging'? La causa è uno squilibrio dei livelli di cloro, mediato da una serie di attori molecolari che il team italiano ha smascherato. Nei neuroni accerchiati da un ambiente infiammatorio - hanno compreso gli scienziati - l'omeostasi degli ioni cloro salta per via di un meccanismo dipendente da Stat3, proteina che citochine come IL-6 utilizzano come messaggero intracellulare. Ma la novità più importante è che i ricercatori hanno identificato il bersaglio dell'IL-6 responsabile dello squilibrio di cloro nei neuroni, quindi del loro 'invecchiamento' precoce e quindi dei problemi comportamentali osservati nei topolini nati da mamme con l'influenza: è un trasportatore ionico che si chiama Kcc2, e che risulta prematuramente attivo nei neuroni ippocampali della prole esposta in fase pre-natale alla citochina infiammatoria. "La sola inibizione di Kcc2 - racconta Pozzi - è bastata a correggere i deficit comportamentali precoci osservati nei topini". 

I risultati indicano dunque Kcc2 come "un nuovo potenziale biomarcatore delle alterazioni del neurosviluppo associate a stati infiammatori materni". E siccome "i cambiamenti osservati si verificano durante la prima settimana dopo la nascita - una finestra temporale dello sviluppo particolarmente precoce, che precede la comparsa di manifestazioni comportamentali solitamente rilevabili in età più avanzata - scoprire il ruolo di Kcc2 in questa fase iniziale potrebbe aprire nuove strade per individuare potenziali biomarcatori utili a identificare i bambini a maggior rischio di disturbi del neurosviluppo", prospettano gli autori. "Saranno necessari ulteriori studi - puntualizzano - per determinare come i cambiamenti precoci evidenziati evolvano nel tempo e se possano contribuire ad alterazioni nelle fasi successive", però "comprendere i meccanismi attraverso cui i segnali materni influenzano lo sviluppo cerebrale non solo rappresenta un passo importante verso una migliore conoscenza del legame tra salute materna e sviluppo del sistema nervoso, ma potrebbe anche spianare la strada a nuovi strumenti per la diagnosi precoce e l'intervento terapeutico, migliorando potenzialmente la gestione clinica dei disturbi del neurosviluppo". 

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