Leucemie acute, gruppo di ricerca Unimore contribuisce ad un’innovativa scoperta

Un’innovativa scoperta dell'Università di Modena e Reggio Emilia e dell'Università di Oxford rivela come le mutazioni nel gene TP53 e l'infiammazione cronica contribuiscano all'evoluzione delle neoplasie del sangue verso forme aggressive di leucemia mieloide acuta. Pubblicata su Nature Genetics una nuova importante scoperta scientifica prodotta dal Dott. Ruggiero Norfo, del gruppo di ricerca della prof.ssa Rossella Manfredini, del Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze di UNIMORE. Lo studio rivela come le alterazioni molecolari del gene TP53 che colpiscono le cellule staminali emopoietiche, cooperino con l’infiammazione nel determinare l’evoluzione di neoplasie del sangue croniche a forme aggressive di leucemia mieloide acuta.

La recente scoperta, condotta dal gruppo di ricerca del Prof. Adam Mead (Weatherall Institute of Molecular Medicine, University of Oxford), in collaborazione con il Dott. Ruggiero Norfo di Unimore, ha rivelato un effetto finora sconosciuto dell'infiammazione cronica sulle cellule staminali del sangue portatrici di mutazioni nel gene TP53. Questo gene, TP53, è il più frequentemente mutato nei tumori umani ed è noto come il "custode del genoma" poiché garantisce che le cellule non accumulino errori genetici: in una condizione ottimale, nel caso in cui TP53 rilevi un danno, la cellula mutata va incontro ad un processo chiamato morte cellulare programmata o apoptosi. Tuttavia, nei pazienti in cui TP53 è difettoso, le cellule staminali diventano più suscettibili ad acquisire ulteriori mutazioni deleterie, proprio per l’assenza del “guardiano”. Era già noto che le mutazioni di TP53 nelle cellule staminali del sangue fossero associate a una progressiva evoluzione da una neoplasia cronica a una leucemia mieloide acuta. Tuttavia, i meccanismi attraverso cui queste cellule staminali con mutazioni di TP53 si espandono e contribuiscono allo sviluppo della leucemia erano rimasti in gran parte sconosciuti fino ad oggi.

La ricerca, svolta ad Oxford in collaborazione con UNIMORE, vede come protagonista il Dott. Ruggiero Norfo, laureato nel 2010 ad UNIMORE, il quale ha fatto un’esperienza di post-doc di più di 8 anni all’Università di Oxford e da un anno è stato reclutato dal Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze, gruppo della Prof.ssa Rossella Manfredini, tramite una procedura di chiamata diretta di studiosi stabilmente impegnati all'estero.

"Utilizzando una complessa metodologia per esaminare contemporaneamente la presenza di difetti genetici e quali geni siano attivati in ogni singola cellula," spiega il Dott. Ruggiero Norfo "abbiamo osservato una significativa espansione di cellule staminali mutate per TP53 in risposta a diversi stimoli infiammatori, simili a quelli che avvengono durante una comune infezione. Di fronte all’infiammazione così indotta, le cellule normali accumulano danni al DNA che alla fine causano la loro morte cellulare programmata, mentre le cellule con mutazione di TP53 accumulano ulteriori mutazioni ma sopravvivono, essendo meno efficienti nel riparare tali lesioni. Questa differenza conferisce un vantaggio alle cellule iper-mutate, che quindi con il tempo proliferano in maniera incontrollata dando origine a una forma molto aggressiva e non trattabile di leucemia acuta”.

“Lo studio” afferma la Prof.ssa Manfredini, responsabile del programma di Genomica e Trascrittomica del Centro di Medicina Rigenerativa “S. Ferrari” di UNIMORE “ha analizzato le mutazioni del gene TP53 a livello di singola cellula nelle cellule staminali tumorali e ha svelato come specifici stimoli infiammatori possano portare alla trasformazione di questa malattia cronica in leucemia acuta, la più frequente causa di morte per questa patologia, in quanto non risponde ai trattamenti terapeutici convenzionali. Questa scoperta - appena pubblicata sulla prestigiosa rivista Nature Genetics - è di importanza fondamentale poiché fornisce una base per lo sviluppo di nuovi trattamenti mirati, non solo per le leucemie con mutazione TP53, ma anche per i numerosi altri tipi di cancro che condividono questa stessa mutazione genetica."

"Mi congratulo vivamente con il Dott. Ruggiero Norfo e con tutto il gruppo di ricerca della Prof.ssa Manfredini - afferma il Rettore dell’Università di Modena e Reggio Emilia, Prof. Carlo Adolfo Porro - per l'importante e prestigiosa pubblicazione sulla rivista Nature Genetics, che conferma e rafforza la nostra reputazione come centro d'eccellenza nel campo biomedico.  Sottolineo che il Dott. Norfo è rientrato in Italia dopo un fruttuoso soggiorno all'estero mediante una chiamata diretta da parte del nostro Ateneo, e ha subito dimostrato il suo valore anche aggiudicandosi un importante finanziamento ministeriale. Ciò conferma l'efficacia delle nostre politiche di internazionalizzazione e reclutamento ed è motivo di orgoglio per l’intera comunità accademica."

“Mi congratulo vivamente con il Dott. Norfo per questo risultato di grande rilevanza scientifica e potenziale impatto applicativo.” commenta il Prof. Michele Zoli, Direttore del Dipartimento di Scienze Biomediche Metaboliche e Neuroscienze” . Dopo nemmeno un anno dalla sua presa di servizio in UNIMORE, il Dott. Norfo, grazie a questa pubblicazione prestigiosa e l’ottenimento di nuovi finanziamenti, conferma la bontà della politica di chiamate dirette dall’estero, fortemente incoraggiata dall’Ateneo e centrale nelle strategie di sviluppo della ricerca del nostro Dipartimento”.

Ruggiero Norfo si è laureato in Biotecnologie mediche nel 2010 all’Università di Modena e Reggio Emilia con il massimo dei voti ed encomio della Commissione. Dopo la Laurea è entrato nel Corso di Dottorato di Ricerca in Medicina Molecolare e Rigenerativa ed ha svolto la sua attività di ricerca nel gruppo della Prof.ssa Manfredini. Nel 2014, dopo aver conseguito il titolo di Dottore di Ricerca, ha svolto la sua attività di ricerca post-dottorato nel Regno Unito, Università di Oxford, dove ha collaborato con i gruppi del Prof. Mead e del prof.r Jacobsen. Sempre a Oxford, Nel 2017 è diventato co-investigatore principale del prestigioso grant britannico Kay Kendal Leukaemia Fund (KKLF) e nel 2019 è stato reclutato nel ASH-EHA Translational Research Training in Hematology, un esclusivo programma di training nel campo della ricerca traslazionale in ematologia, tenuto unitamente dalle società di ematologia europea e americana. Nel 2022, il Dott. Norfo è stato chiamato come Ricercatore a tempo determinato di tipo B all’Università di Modena e Reggio Emilia, Dipartimento di Scienze Biomediche Metaboliche e Neuroscienze, dove si occupa di biologia delle cellule staminali del sangue, normali e patologiche, e meccanismi di evoluzione leucemica.

Rossella Manfredini si è laureata nel 1988 in Scienze Biologiche all'Università di Modena con la votazione 110/110 e summa cum laude. Nel 1994 ha conseguito il Dottorato in Ematologia Sperimentale e nel 1996 la Specializzazione in Biochimica e Chimica Clinica. Assegnataria di Borse di studio AIRC e della Lega Italiana Lotta contro i Tumori, ha svolto attività di Post doc alla Temple University di Philadelphia (USA), ottenendo nel 1998 il Brevetto USA per "Utilizzo di oligonucleotidi AS c-fes e ATRA nelle Leucemie di tipo M3". Dal 2013 è Professore Ordinario di Biologia Applicata al in  UNIMORE. È autrice di 115 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali ad alto impatto. Si occupa da più di trent’anni della biologia delle cellule staminali, normali e patologiche, con particolare riferimento ai meccanismi molecolari che stanno alla base dei processi di self-renewal, proliferazione e differenziamento. I suoi principali temi di ricerca sono: caratterizzazione molecolare e funzionale di cellule staminali emopoietiche normali e leucemiche, studio dell’eterogeneità clonale del comparto staminale in malattie mieloproliferative croniche, individuazione di sottopopolazioni di cellule staminali leucemiche in malattie mieloproliferative croniche.